Полный вперед, медпред! Вечные ценности: деньги и воображение.

Вперед, медпред.! Деньги и воображение

Здравствуйте, дорогие друзья. Сегодня хотел бы поговорить о вечных европейских ценностях : капитализме и индивидуализме, двух свободах — денег и людей, а также о том, какую роль они сыграли в судьбе одного препарата компании Novartis и американского врача Брайана Друкера.

О Брайане Друкере

Брайан Друкер, создавший гливекБрайан Друкер — прекрасный пример, как человек может распорядиться своей личной свободой. Получив сразу 2 высших образования, он представляет этакого современного Парацельса, ятрохимика, «знающего химию и медицину».

Закончив интернатуру и резидентуру, Брайан увлекся онкологией, продолжив свою карьеру в знаменитом институте Дана-Фарбер в Бостоне.

Естественно, ему была известна роль онкогенов Bcr-abl в развитии болезни, которую Джон Беннет называл «нагноением крови», а Вирхов — weisses Blut — белокровие.

Мы называем эту болезнь хроническим миелолейкозом ( ХМЛ ).

Bcr-abl

В 1973 ХМЛ оказался в центре внимания научного мира. Джанет Роули, рассматривая лейкозные клетки, обнаружила уникальную хромосомную аномалию, которая стала известна как «филадельфийская хромосома».

Филадельфийская хромосома — результат перемещения (транслокации) генетической информации, в результате которой «голова» 22-й хромосомы и «хвост» 9-й слились в единый набор генов, точнее онкоген.

Группе голландских ученых удалось выделить эти гены:

  1. abl — на девятой хромосоме
  2. Bcr — на 22-й хромосоме

Результат их «слияния», мутации, характерной для лейкозных клеток, был назван Bcr-abl. У экспериментальной мыши, клетки крови которой содержат набор Bcr-abl, развивается фатальная, с отеком селезенки, лейкемия. Именно ее Джон Беннет наблюдал у шотландского кровельщика, а Вирхов — у немецкой куховарки более 100 лет назад.

Функция

По своей функции Bcr-abl — киназа, белок, который цепляет другим белкам фосфатную группу и запускает каскад реакций. И Bcr и abl существуют отдельно, оба жестко регулированны во время деления. В ХМЛ-клетках возникает «химера» Bcr-abl — гиперактивная, неудержимая киназа, активирующая сигнальный путь, в результате которого клетка бесперестанно делится.

Если роль этой киназы так велика в развитии болезни, почему бы не синтезировать специфичесую молекулу-ингибитор, блокирующий действие Bcr-abl?

Ингибиторы киназ

В средине 1980-х годов колектив химиков базельской фармацевтической компании «Циба-Гайги» пробывал разработать вещества, которые ингибировали бы деятельность различных киназ. Во главе коллектива стоял высокий, сдержанный, педантичный швейцарский врач-биохимик Алекс Маттер. В 1986 к этой группе присоединился Ник Лайдон, биохимик из  английского города Лидс.

Вместе эта группа синтезировала тысячи аналогов ставроспорина — яда, выделенного японскими исследователями из морских бактерий. Его молекула имеет форму одностороннего мальтийского креста, идеально свзывающую большинство человеческих киназ.

В отличие от самого ставроспорина, эти аналоги обладали специфичностью, связывали только одну киназу. Некоторое из них связывали src, другие — abl. Лекарство было готово, осталось только найти болезнь!

Встреча

Для этого в конце 1980-х годов, Ник Лайдон, вооруженный вновь синтезированными киназами, поехал в Онкологический институт Дана-Фарбер, где встретил нашего главного героя, Брайана Друкера. Брайан знал о Лайдоновой коллекции специфических киназ. Где-то в этом наборе, рассуждал Друкер, есть  ингибитор Bcr-abl, лекарство от ХМЛ!

Молодой доктор предложил долговременное сотрудничество между институтом Дана-Фарбера и компанией «Циба-Гайги». Однако договор распался — бостонские и базельские юристы не смогли договорится.

Это не остановило Друкера. Брайан верил, что в коллекции Лайдона находится препарат, который является пределом мечтаний любого клинициста, этакая «золотая пуля» против рака . В 1993 году, покинув теплые стены одного из лучших онкоцентров США, он основал свою лабораторию в Орегонском университете здоровья и науки (ОУЗН) в Портленде и немедленно вызвал Лайдона.

За это время исследователи «Циба» продвинулись еще дальше, синтезировав киназу, которая с высокой степенью специфичности и селективности связывает Bcr-abl. Название соединения было CGP57148. Летом 1993 года Друкер принялся за свои эксперименты.

В это же время на другом конце света, в городе Болонья, онкологи решили собраться на международной конференции, чтобы пожаловаться на свою судьбу…

На конгрессе в Болонье

ХМЛ можно назвать хроническим только по меркам рака. Без адекватного лечения, тяжесть пациента наростает все стремительнее. Редкие пациенты живут больше 3-5 лет с момента установления диагноза. Главным методом лечения на то время (1992-1993) была алогенная трансплантация костного мозга. Этот метод давал настолько мизерные преимущества, что их можно было выявить только в метаанализах с большим количеством пациентов.

Даже трансплантологи, сколотившие с помощью этого метода целые состояния, уныло признавали:

…для оценки влияния на выживание необходимы несколько сотен случаев и десятилетия.

В это же время в лаборатории Друкера назревала революция…

Эксперименты Друкера

Как много чудесных открытий начиналось со слов «поместил испытуемый препарат в чашку Петри«. Идет время, меняются технологии, люди, препараты, и только чашка Петри остается неотъемлемым элементом всех великих открытий в области биохимии, фармакологии и медицины. Спасибо Вам Петри, за Вашу чашку!

Друкер провел серию экспериментов, в ходе которых добавлял CGP57148 к колониям клеток ХМЛ сперва из личной коллекции, затем выращенных у мыши, а затем взятых у своих пациентов. Во всех экспериментах он видел одну и ту же картину: лейкозные клетки хирели и погибали за ночь, здоровые оставались нетронуты.

Брайан описал эти открытия в журнале «Найче медисин» и поспешил в Базель, чтобы обсудить проведение исследований нового препарата.

Тем временем в Базеле…

Тем временем в Базеле также происходили чрезвычайные изменения: Циба-Гейги объединилась с Сандоз в гигант Новартис.

Представьте себе: свет софитов и красные дорожки. Собрались все шишки, чтобы отметить рождение нового фармацевтического гиганта. С трибун провозглашались лозунги о перспективах, светлом будущем, спасении человечества, новых поисках и инновациях. Больше, лучше, быстрее, сильнее, а главное — для пользы людей.

Однако первое, за что принялась команда Новартис, было отнюдь не спасение человечества и инновации, а…

Новартис считает.

Для них высокая специфичность лекарства скорее проблема, чем преимущество. Дальнейшие исследования, на животных и людях, обошлись бы компании в $100-200 млн. Каждый год в США хронический миелойдный лейкоз поражает несколько тысяч людей. И чтоб ради каких-то тысяч бедолаг выкидывать сотни миллионов долларов?

От таких перспектив отказался бы любой уважающий себя обладатель диплома MBA!

К счастью, у Друкера не было диплома MBA, иначе еще в 1995 году попросил бы у авиакомпании скидку. С 1995 по 1997 год он летал туда-сюда по маршруту Портленд-Базель и пытался убедить фармацевтическую фирму заняться своим делом — выпускать лекарства:

Я считал, что в худшем случае буду делать это в своем подвале.

Паралелльно Друкеру удалось собрать команду лучших онкологов для клинических испытаний: Чарльз Соерз, Моше Толпаз и Джон Гольдман.

В моей клинике были больные с ХМЛ, для которых не оставалось выбора среди эффективных методов лечения. Каждый день я приходил домой и обещал немного подтолкнуть Новартис.

В начале 1998 года фирма Новартис пошла на уступки. Она синтезировала несколько грам CGP57148, которых достаточно для лечения ста пациентов. Как вы понимаете, компания заранее занесла CGP57148 в колонку «FAIL».

Только в воображении Брайана Друкера эта молекула оставалась «золотой пулей» онкологии…

Гливек

Дальше последавало испытание, в ходе которого 53 пациента из 54 ответили устойчивой ремиссией на введение препарата. Успешно пройдя все исследования, компания дала препарату имя — гливек.

Июнь 1999 года можно назвать новой точкой отсчета в лечении лейкемии. Закончилась старая «догливекова эпоха» ХМЛ. Лучше всего об этом сказал Гагоп Катраджан:

на протяжении следующего десятелетия в США будут жить 250 тыс людей, больных на ХМЛ, и все они получат целевое лечение. Препарат Друкера изменит лицо рака в стране — превратит когда-то редкое заболевание в относительно распространенное.

Наверное, это не учли обладатели диплома MBA.

Надо ли говорить, что гливек является бестселлером, препаратом №1 в портфолио компании Новартис, в течение последних 5 лет принося компании по $4, 5 млрд ежегодно.

Портфолии Новартис, продажи гливек

О силе воображения

Геннадий Викторович Балашов в своей книге «Как стать авантюристом. Рассуждения миллионера.» писал, что «хорошее воображение — это эволюционное преимущество«.

Друкер обладает таким воображением. Только ему удалось разглядеть в наборе пробирок с химическими веществами будущее лекарство. Сила его фантазии заставила покинуть институт, основанный его кумиром, легендарным Сидни Фарбером, и переехать в Портленд. Мечта заставила его три года летать одним и тем же маршрутом в поисках финансирования проекта.

Брайан Друкер обладал прекрасным воображением, верил в свою идею и искал денег у богатых. Вы удивитесь, но именно такую формулу авантюризма описывает Балашов в своей книге.

Источник

«Імператор усіх хвороб. біографія раку.» Сіддгартха Мукерджи.