Как Лечить Грипп в 2018. Новые Рекомендации CDC. Полный обзор ингибиторов нейраминидазы

Новый сезон гриппа не за горами и стоит напомнить, что грипп — острое вирусное заболевание, болеть которым совсем не здорово, а для многих категорий людей — очень даже опасно. Никто не желает видеть грипп на пороге своего дома, тем более в праздничные дни, когда все ждут только радость и счастье ( в крайнем случае, Деда Мороза ).

Профилактика Гриппа

Самым эффективным способом профилактики гриппа является вакцинация, советую ознакомится с ее за и против в этой статье.  Вакцинация полезна в любое время, даже в разгар эпидемии, но затягивать не стоит, вакцины у нас — дефицит.

Какой Сезон Гриппа Нас Ожидает

Еще бы не мешало знать, а какой сезон ожидается у нас. На этот вопрос ответить тяжело, если данные нашей страны можно как-то соотнести с данными США, то вот вам, пожалуйста статья с предсказаниями CDC.

Как Будем Лечить

На данный момент, существует пять лекарственных средств, одобренных для лечения и профилактики гриппа.

Первые три одобрены FDA для лечения гриппа сезона 2017-2018:

  1. Осельтамивир внутрь, включая генерические аналоги
  2. Занамивир игаляционно (Реленца)
  3. Перамивир внутривенно (Рапиваб)

Ингибиторы Нейраминидазы

Все три препарата относятся к группе ингибиторов нейроминидазы, хорошо исследованы и активны в отношении вируса гриппа А и В. Резистентность к препаратам этой группы находится на низком уровне и хорошо документирована в развитых странах.

Агент Активен против Используется Рекомендован для Не стоит применять у Побочные эффекты
Осельтамивир внутрь Грипп A и B Лечение Любой возраст Нет данных Побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль. Возможны серьезные кожные реакции и проходящие нейропсихические расстройства
Профилактика > 3 мес Нет данных
Занамивир игаляционно Грипп A и B Лечение >= 7  лет людям с сопутствующими болезнями органов дыхания (ХОЗЛ, астма) Аллергические реакции: отек гортани и лица
Побочные эффекты: риск бронхоспазма, особенно на фоне заболевания легких; синусит, головокружение, инфекции ЛОР-органов. Возможны редкие проходящие нервнопсихические расстройства
Профилактика >= 5  лет людям с сопутствующими болезнями органов дыхания (ХОЗЛ, астма)
Перамивир внутривенно Грипп A и B Лечение >= 2  лет Нет данных Побочные эффекты: диарея. Возможны серьезные реакции со стороны кожи и проходящие нервнопсихические расстройства

Есть ли Польза?

Этот вопрос зачастую волнует докторов больше всего. Научные формулировки чересчур абстрактны и часто вызывают много сомнений:

Стоит ли назначать препарат с известными и очевидными рисками побочных реакций, в то время как польза скрыта за словами сокращение длительности, уменьшение выраженности и увеличения вероятности предотвращения возможных осложнений.

Науку клинического эксперимента еще никто не отменял. Эксперт в белом халате ищет доказательства, а не эмоциональную привязанность, и уж тем более, в момент принятия решения, не должен быть руководствоваться страхом побочных явлений. Здесь все решает польза-риск, так давайте, же господа-эксперты, поговорим о пользе:

  • Раннее лечение госпитализированных взрослых пациентов сокращало смертность
  • У госпитализированных детей, антивирусное лечение сокращало время госпитализации
  • Клиническая польза была тем выше чем раньше назначался препарат. Срок наибольшей эффективности — первые 48 часов.

Клинические наблюдения и исследования показали, что раннее начало лечения ингибиторами нейроминидазы сокращает длительно симптомов и может уменьшить риск осложнений:

  1. Среднего отита у малых детей
  2. Пневмонии
  3. Дыхательной недостаточности

Кому Показаны Ингибиторы Нейраминидазы

Антивирусное лечение следует начать как можно раньше:

  1. Госпитализированным пациентам
  2. Пациентам с тяжелым, осложненным течением
  3. Пациентам с высоким риском осложнений

Последние два пункта требуют пояснения. Что считать тяжелым течением? Давайте это обсудим.

Тяжелое Течение Гриппа

Итак, давайте представим пациента, у которого иммунная система борется с вирусом. Грипп — стресс для организма, если это будет очень сильный дистресс, мы будем наблюдать нарушения функций и органов:

  1. Дыхательной системы: одышка, ускоренное дыхание (>20), цианоз
  2. Вовлечение нервной системы: энцефалопатия с нарушением сознания (таблица ком Глазго в помощь)
  3. Острая почечная недостаточность
  4. Септический шок
  5. Тяжелая дегидратация
  6. Радиологические признаки вовлечения нижних дыхательных путей
  7. Обострение сопутствующих хронических заболеваний (бронхиальная астма, ХОЗЛ, диабет, хронические недостаточность печени и почек )

Группа Риска Осложнений Гриппа

  • Дети возрастом до 2 лет
  • Взрослые старше 65 лет
  • Люди с хроническими заболеваниями дыхательной, сердечно-сосудистой (за исключением неосложненной гипертензии)
  • Пациенты с нарушением работы почек, печени, органов кроветворения (включая серповидно-клеточную анемию) и расстройствами обмена веществ (диабет)
  • Люди с неврологическими и нейро-психическими расстройствами ( включая заболевания головного и спинного мозга, периферических нервов и мышц, такие как церебральный паралич, эпилепсия и другие судорожные расстройства, инсульт, нарушения интеллектуального развития, когнитивные расстройства, мышечная дистрофия, травма спинного мозга)
  • Люди с иммунодефицитом, включая случаи вызванные приемом препаратов и ВИЧ-инфекцией
  • Беременные и родильницы ( до 2 недель после родов )
  • Пациенты моложе 19 лет, получающие длительную терапию ацетилсалициловой кислотой
  • Пациенты с морбидным ожирением (индекс массы тела выше 40)
  • Находящиеся в домах ухода, хосписах

Особые Указания

  1. Для старта антивирусной терапии необязательно дожидаться лабораторного подтверждения диагноза гриппа. Подробнее о лабораторной и инструментальной диагностике гриппа читайте в этой статье.
  2. Когда показано, антивирусное лечение следует начать как можно ранее, в идеале в течение первых 48 часов. Это совсем не означает, что после 2 дней лечение совсем бесполезно. Обсервационные исследования среди госпитализированных пациентов с гриппом доказали наибольшую эффективность осельтамивира в период первых 48 часов. В то время, как антивирусное лечение может быть полезным даже на 4 или 5 день от начала заболевания (Louie, 2012; Yu, 2011)
  3. У беременных женщин с H1N1pdm09 наибольшего результата ( профилактика смерти и дыхательной недостаточности ) удалось достичь в первые 3 дня от начала заболевания, затем польза от лечения уменьшалась (Siston, 2010). Рекомендованным препаратом считается осельтамивир внутрь.
  4. Вакцинация — лучший способ предотвращения гриппа, однако она не исключает возможность инфекции.
  5. Среди многих исследований ингибиторов нейроминидазы, некоторые доказали эффективность этих препаратов в лечении гриппа у пациентов с неосложненным и нетяжелым течением, которые не подпадают под критерии высокого риска (Hayden, 1997; Monto, 1999; Hayden, 1999; Monto, 1999; Nicholson, 2000; Hedrick, 2000; Treanor, 2000; Whitley, 2001; Heinonen, 2010; Fry, 2014; Whitley, 2015; Kohno, 2010; Hsu, 2012; Jefferson, 2014; Whitley, 2015;, Dobson, 2015; Malosh, 2017). В большинстве из них были наблюдалось понижение лихорадки и длительности течения заболевания.
  6. У пациентов с тяжелым и осложненным течением гриппа, которые находятся на амбулаторном (домашнем) лечении, следует назначить осельтамивир внутрь. Остальные препараты (занамивир и перамивир) не имеют достаточной доказательной базы.

Лечение госпитализированных пациентов

Представьте себе пациента с угрожающим жизни состоянием, которого госпитализировали для оказания помощи. Вправе ли мы давать таким пациентам плацебо и проводить полноценное исследование?

В этом проблема — данных об эффективности ингибиторов нейроминидазы у серьезно больных людей очень мало. На сегодняшний день существуют лишь обсервационные ( наблюдения на практике ) исследования, которые подтверждают пользу этих агентов при назначении в первые 2 дня от начала болезни. Для осельтамивира подтвержден эффект при назначении в течение первых 5 дней (EH Lee, 2010; N Lee, 2008; N Lee, 2010; Louie, 2012).

Длительность лечения необязательно ограничивать 5 днями, если клиническая картина требует продолжения терапии:

  1. Оценка клинической картины и вирусологическое исследование нижних дыхательных путей (ПЦР в реальном времени) должны быть основой вашего решения по поводу продолжения терапии
  2. Более длительная терапия рекомендована пациентам с имунодефицитом, в организме которых вирус может воспроизводиться дольше.
  3. Многие эксперты выступают «за» высокодозовую терапию иммунокомпрометированных пациентов (150мг два раза в день при нормальной функции почек), чтобы предотвратить резистентность, однако большинство исследований выступают против этого (Abdel-Ghafar, 2008; Ariano, 2010; Kumar, 2010; Lee, 2013; South East Asia Infectious Disease Clinical Research Network, 2013).

Осельтамивир рекомендован большинством существующих исследований. Избегайте назначения занамивира и перамивира из-за нехватки данных об их эффективности. Осельтамивир может быть заменен на перамивир в таких случаях:

  1. Мальабсорбция, мальдигестия — снижение усвоения лекарства
  2. Гастростаз — нарушение прохождения лекарства по ЖКТ
  3. Кровотечение из желудочно-кишечного тракта

Следует отметить, что профессор Де-Йонг в 2014, исследуя эффективность перамивира у пациентов, госпитализированных по поводу гриппа, не выявил превосходства препарата перед плацебо. Количество побочных явлений в этом были равны в обоих группах пациентов.

Дозировка осельтамивира для лечения гриппа

Резистентность к Ингибиторам Нейраминидазы

Давайте вспомним «скандальный» сезон гриппа 2008-2009 года, во время которого в СМИ ходила информация в недобросовестной закупке Тамифлю. За год до этого, в сезоне 2007-2008, в Европе буйствовал особый мутировавший штамм H1N1 (H274Y), резистентный к осельтамивиру. Резистентность вызвала мутация, которая привела к замене гистидина на тирозин в остатке 274 нейраминидазы. Исследование резистентности проводили в девяти европейских странах. Вот некоторые результаты (резистентность в скобках):

  • Норвегия (70%),
  • Франция (17%)
  • Германия (7%)
  • Великобритания (5%)

Около 14%  резистентных к осельтамивиру вирусов были восприимчивы к занамивиру.

В следующем сезоне, в год скандала и паники, штамм H1N1/pdm09 пришел на смену H1N1/H274Y. Резистентность к H1N1/pdm09 наблюдалась у 1-2 на 100 000 случаев заболевания. К декабрю 2010 года ВОЗ зарегистрировала 314 случаев резистентности. В 2013-2014 годах резистентность находилась на уровне 0,5-1% и превалировала у пациентов с иммунодефицитом.

Если гриппозная инфекция нижних дыхательных путей прогрессирует на фоне лечения осельтамивиром или перамивиром, следует заподозрить резистентность к этим препаратам. Выявить ее можно с помощью молекулярного исследования вируса. Однако в большинстве случаев, ухудшение клинической картины связано с тяжелым воспалительным процессом и срывом компенсации дыхательной системы.

Ингибиторы Нейраминидазы для Профилактики

СDC не рекомендует рутинную профилактику антивирусными средствами. Исключение — мероприятия по контролю за вспышками в медицинских, социальных и образовательных организациях. Давайте объясню подробнее.

Первая проблема. Представьте,вы назначаете химиопрофилактику гриппа ингибиторами нейраминидазы. Эффективность около 70-90%. Теперь приходит штамм гриппа, резистентный к этим лекарственным препаратам. Что делать? Кто виноват?

Вторая проблема. Человек допивает профилактический курс во время продромального периода гриппозной инфекции. Взрослая профилактическая доза в два раза меньше, чем лечебная и составляет 75 мг 1 раз в сутки.  Мы даем инфицированному пациенту меньшую дозу — путь к формированию резистентности.

С такой профилактикой нужно быть осторожным, впрочем CDC дает четкие критерии, когда вы можете дать ей зеленый свет:

  1. Пациент высокого риска получил прививку, однако в первые две недели иммунного ответа еще нет, а контакт с больным гриппом был. В этом случает химиопрофилактика показана
  2. Вакцинация противопоказана, контакта не избежать или он уже был, а сам человек в группе высокого риска осложнений гриппа
  3. У пациента тяжелый дефицит гуморального звена иммунитета, а значит вакцинация не так эффективна. Контакт с источником инфекции был, а значит пора начинать пить профилактический курс

Для всех трех случаев есть альтернативный подход — назначить лечебный курс сразу после появления симптомов. Это значит, вы должны следить за своей группой высокого риска осложнений более пристально.

Как Назначать Профилактическое Лечение

Антивирусный препарат должен приниматься в течение всего периода контакта с источником инфекции и 7 дней после. Если вы получаете химиопрофилактику после вакцинации инактивированной вакциной, следует принимать в течение всего периода развития иммунитета (две недели у взрослых и дольше у детей в зависимости от возраста и индивидуальной истории вакцинации).

Таблица 2. Дозы Ингибиторов Нейраминидазы для Лечения Гриппа

Антивирусный агент Длительность Дети Взрослые
Осельтамивир внутрь 5 дней До 1 года:
3 мг/kг/доза дважды в день
Один год и старше, дозы отличаются в зависимости от веса:
15 kг и менее, 30 мг дважды в день
>15 до 23 kг, 45 мг дважды в день
>23 до 40 kг,  60 мг дважды в день
>40 kг, 60 мг дважды в день
75 мг дважды в день
Занамивир ингаляционно 5 дней 10 мг (две ингаляции по 5мг) дважды в день
(одобрен FDA для использования у детей 7 лет и старше)
10 мг (две 5-мг ингаляции) дважды день
Перамивир внутривенно 1 день (от 2 до 12 лет) 12 мг/kг однократно, до 600 мг , внутривенно в течение не менее 15 минут
(одобрен FDA для использования у детей 2 лет и старше)
(13 лет и старше) Одна 600 мг доза, внутривенно в течение не менее 15 минут

Осельтамивир для профилактики

Таблица 3. Дозы Ингибиторов Нейраминидазы для Профилактики Гриппа

Перамивир не исследован и не применяется для профилактики. Профилактика осельтамивиром у детей до 3 месяцев не рекомендована.

Антивирусный агент Длительность Дети Взрослые
Осельтамивир внутрь 7 дней От 3 мес до 1 года:
3 мг/kг/доза дважды в день
Один год и старше, дозы отличаются в зависимости от веса:
15 kг и менее, 30 мг один раз в день
>15 до 23 kг, 45 мг один раз в день
>23 до 40 kг,  60 мг один раз в день
>40 kг, 60 мг один раз в день
75 мг дважды в день
Занамивир ингаляционно 7 дней 10 мг (две ингаляции по 5мг) один раз в день
(одобрен FDA для использования у детей 7 лет и старше)
10 мг (две 5-мг ингаляции) один раз день

Лечение пациентов с нарушением функции почек

Клиренс креатинина Режим лечения Рекомендованый режим профилактики
Осельтамивир внутрь Клиренс креатинина 61 до 90 мл/мин 75 мг дважды в день 75 мг один раз в день
Клиренс креатинина 31 до 60 мл/мин 30 мг дважды в день 30 мг один раз в день
Клиренс креатинина 11 до 30 мл/мин 30 мг один раз в день 30 мг через день
ПСЗП. Пациент на гемодиализе
Клиренс креатинина <10 мл/мин
30 мг после каждого цикла гемодиализа1. Длительность — не более 5 дней
30 мг между циклами гемодиализа
ПСЗП. Пациент на амбулаторном перитонеальном диализе гемодиализе
Клиренс креатинина <10 мл/мин
Одна 30 мг доза после сразу после процедуры гемодиализа 30 мг один раз в неделю после сразу после процедуры гемодиализа

Примечания:

  1. Предположим, что сессия гемодиализа включает в себя 3 процедуры в течение 5 дней. Мы должны дать дозу в течение 2 дней от начала симптомов. Далее, мы даем по дозе между сессиями.
Присоединяйтесь к медицинской группе в фейсбуке