Все о Скрининге, Диагностике и Онкомаркерах Рака Молочной Железы.

Несмотря на то, что маммография остается самым надежным и достоверным методом скрининга и диагностики рака молочной железы, существуют, как минимум, семь онкомаркеров, применяющихся для диагностики как первичной опухоли, так и рецидивов:

  1. Карциноидный антиген (далее Ca) – Ca27-29,  Ca 15-3
  2. Карциоэмбриональный антиген (CEA)
  3. РецепторHER-2 neu
  4. Рецептор эстрогена (ER), рецептор прогестерона (PR)
  5. Мутации BRCA1 и BRCA2
  6. Специфичный полипептидный антиген
  7. Урокиназный активатор плазминогена и его ингибитор

Рецепторы HER-2 neu и рецепторы женских гормонов используются для подбора терапии и определяют прогноз и течение заболевания.

Рак Молочной Железы

Рак груди является первым по распространению и вторым по причине летальности среди всех онкологических заболеваний у женщин.

Большинство новообразований берут начало из эпителия, называются карциномами и бывают инфильтративными и in-situ. In-situ означает «на месте», рак не стремится покидать родные берега и не так опасен, как инфильтративный. Рак на месте бывает 2-х типов:

  1. Внутрипротоковый
  2. Внутридольковый

Инфильтративные карциномы активно ростут и отличаются по анатомическому происхождению:

  1. Протоковые – из эпителия протоков
  2. Дольковые – из долек железистой ткани
  3. Мукозными или слизистые, из клеток, вырабатывающих муцин

Лишь небольшая часть опухолей происходит из коллоида, трубочек, сосочка, они имеют соответствующие названия.

Около 70-80% всех злокачественных новообразований груди – это инфильтративная протоковая карцинома.

Диагностика и скрининг рака молочной железы

Сбор жалоб и выявление факторов риска может сыграть решающую роль в диагностике рака груди. К факторам риска развития инфильтративной протоковой карциномы относят:

  • раннее начало менструаций;
  • отсутствие в анамнезе беременности;
  • наличие беременности после 30 лет;
  • поздняя менопауза;
  • наследственность (если от этого заболевания страдали близкие родственницы);
  • длительный прием гормональных средств (больше 5 лет);
  • наличие аномальных генов, которые отвечают за развитие данного заболевания (BRCA1 иBRCA2 мутаций)

Пальпация груди позволяет определить 10% опухолей м/ж.

Маммография определяет до 90% всех опухолей молочной железы. Маммография – золотой стандарт скрининга рака молочной железы.

Немного Фактов о Маммографии

Для женщины из общей популяции со средним риском развития рака молочной железы, вероятность заболеть составляет около 0,7%.  У менее чем одной женщины из 100 развивается рак груди. Риск ростет с возрастом и составляет 1 из 8 для женщин после 85 лет.

Если исследовать 10 000 женщин 40 лет каждый год в течение 10 лет, будет обнаружено около 200 случаев рака. Около 30 женщин умрет от рака независимо от прохождения маммографии. Около 6 000 женщин будут направлены хотя бы раз за 10 лет на повторную маммографию (Harvard Health Blog ). Среди них около 1000 женщин потребуется биопсия — чрезвычайно стрессовая процедура, в результате которой рака не обнаружат.

Анализируя эти факты, американсикие ученые пришли к выводу, что ежегодный скрининг должны проходить женщины от 45 до 54 лет. Женщины после 55 лет должны перейти на скрининг раз в два года и продолжать его до тех пор, пока ожидаемая продолжительность жизни не сократиться до менее 10 лет. (JAMA 2015)

В большинстве случаев, рак молочной железы на маммограмме выглядит как нарушении архитектуры м/ж или мягкотканное образование с нечеткими краями. Реже проявляется как множественные петрификаты.

Независимо от картины, все изображения, полученные при маммографии, классифицируют по системе BI-RADS:

  • 0: Неполная
  • 1: Нормальная (Риск 0%)
  • 2: Доброкачественная (Риск близок к 0%)
  • 3: Вероятно доброкачественная (<2%)
  • 4: Подозрение на аномалию (от 2 до 95%)
  • 5: Злокачественная (высокая вероятность) >95%
  • 6: Злокачественная, подтвержденная биопсией

BI-RADS 0, 4, 5 требуют дообследования.

Дальнейшее обследование молочной железы включает:

  1. МРТ, чувствительность метода составляет 88-100%, специфичность — 72%
  2. УЗД молочной железы. Используется как для диагностики, так и для наведения пункционной иглы
  3. Пункция
  4. HER2 neu антиген
  5. Определение уровня экспрессии ER и PR

Карциоэмбриональный Протеин

Карциоэмбриональный протеин, который принадлежит к семейству поверхностных гликопротеинов — это наиболее широко используемый в клинической практике онкомаркер. Его уровень повышается при раке желудка, колоректальном раке, раке легкого и молочной железы.

В норме, в больших количествах он синтезируется эпителием желудочно-кишечного тракта плода.

Выделяймый тканями опухоли, этот гликопротеин, содержащий до 50% углеводов, контролируется семейством СЕА, состоящим из 29 генов. Эта семья делится на субсемейства. Одно из них, СЕА САМ, контролирует молекулы клеточной адгезии, которые могут присоединяться как гемофильно (друг с другом), так и гетерофильно (с другими молекулами). Изменения клеточной адгезии обнаружено как при прогрессии, так и при метастазировании. CEA может играть ключевую роль в этих процессах.

Постоянный прирост уровня CEA может показать, что рак либо не отвечает на терапию, либо свидетельствует о его рецидиве после лечения.

Специфичность CEA — слабая черта этого онкомаркера — он не может применяться для диагностики и скрининга рака.

С другой стороны, СЕА будет полезен в:

  1. Постановке стадии болезни
  2. Контроле рака после операции
  3. Определение терапевтического ответа на химио- и радиотерапию.

При раке молочной железы, высокий уровень СЕА говорит, скорее всего, о метастазировании. Контроль его титров может быть использован после операции. Практически повсеместно заменен более специфичными онкомаркерами:

  1. Са-15-3
  2. Са27-29

Карциноидные антигены

Карцинодный антиген 15-3

Карциноидный антиген синтезируется семейством MUC-1, функция которого неизвестна. Было обнаружено, что гиперсекреция MUC-1 ассоциирована с раком м/ж, что позволяет использовать его продукт, как онкомаркер рака молочной железы.

Концентрации Са15-3 могут быть использованы для раннего выявления злокачественных новообразований:

  1. Поджелудочной железы
  2. Печени
  3. Яичников
  4. Толстой кишки

Некоторые доброкачественные процессы в печени и молочной железе также приводят к повышению Са-15-3.

Некоторые авторы (Darlix and al.) предлагают использовать карциноидный антиген как независимый прогностический фактор для рака молочной железы.

Карцинодный антиген 27-29

Карцинодный антиген 27-29 уступает по чувствительности и специфичности Са 15-3.  Цифры 15-3 и 27-29 означают номер антител, используемых в определении этих пептидов.

Также синтезируется MUC-1 и относится к классу муцинов — больших гликопротеинов, которые можно разделить на семь семейств (от Muc-1 до MUC-7).

Уровень экспрессии Рецепторов Эстрогена и Прогестерона

Рецептор Эстрогена

Рецептор Эстрогена — один из самых успешных онкомаркеров. Относится к семейству стероидных ядерных рецепторов и работает как регулятор транскрипции, посредник для 17-р-эстрадиол-эстрогена.

Наличие прогестеронового и эстрогенового рецепторов в ткани железы, как правило, хороший признак. Это говорит о том, что женщина ответит на гормональную терапию:

  1. Ингибиторы ароматазы (фемара, аримидекс)
  2. Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов

    (тамоксифен)

  3. Фулвестрант (Фазлодекс)

Эти препараты блокируют женские половые гормоны, которые стимулируют рост злокачественной опухоли. Опухолевые клетки, лишившись гормональных стимулов, перестают расти и пролиферировать.

Естественно, если рецепторов на опухоли нет (такую опухоль называют гормоннезависимой), то и назначать эти препараты нет смысла.

Ложноположительные результаты встречаются чаще, чем ложноотрицательные. Это объясняется двумя факторами:

  1. Ткани опухоли могут содержать одновременно, как ЭР+ так и ЭР- клетки. Такие опухоли будут резистентны пропорционально содержанию рецептор-негативных клеток.
  2. ЭР+ клетки могут содержать дефектный рецептор, который не отвечает на гормональную терапию, но распознается лабораторными методами.

Рецептор Прогестерона

ЭР позитивные опухоли с ПР-негативными клетками в несколько раз хуже отвечают на гормональную терапию.

В процессе лечения тамоксифеном количество Пр и ЭР позитивных клеток падает (они умирают первыми). Часто уровень прогестероновых рецепторов падает очень сильно — опухоль становится резистентной. Прогноз для таких опухолей ухудшается.

В типичных случаях, определение ER и PR – обязательный шаг в лечении опухолей м/ж.

HER2 neu антиген

Рецептор эпидермального фактора роста (с) – важнейший представитель семейства онкогенов.  Он локализуется на той же хромосоме, что и ген трансмембранной тирозинкиназы.

HER-2 состоит из двух доменов: внеклеточного лигандсвязывающего домена Е и внутриклеточной тирозинкиназы. Внеклеточный домен подвергается протеолитическому распаду, высвобождая продукты в кровь, которые можно обнаружить лабораторными методами.

Оба домена вовлечены в клеточную пролиферацию и дифференциацию. HER-2-neu ген в норем экспрессируется эпителиальными клетками легких, мочевого пузыря, поджелудочной железы, молочной железы, простаты.

Обнаружение HER2 neu – неблагоприятный признак, говорящий о росте и пролиферации HER-2/neu положительных клеток. Помимо этого, сразу несколько групп ученых отмечает, что HER2 neu является маркером более агрессивного течения рака и определяет тип метастазирования:

  1. Рак м\ж без избытка HER-2\neu метастазирует в кости
  2. Рак м\ж с избытком HER-2\neu чаще метастазирует в висцеральные органы

Клиническое значение HER-2\neu

Этот онкомаркер применяется для определения группы пациентов, которым назначается:

  1. Trastuzumab (Herceptin) — моноклональное антитело
  2. Pertuzumab (Perjeta)
  3. Lapatinib (Tykerb) — ингибитор киназы
  4. Neratinib (Nerlynx)

Эти препараты блокируют этот антиген, вследствие чего опухоли ведут себя не так агрессивно, что повышает выживаемость и процесс успеха других видов лечения.

Урокиназный активатор плазминогена

Урокиназный активатор плазминогена (uPA) и ингибитор-1 активатора плазминогена (PAI-1) — высокий уровень этих онкомаркеров обычно коррелирует с неблагоприятным прогнозом для РМЖ.

uPA — протеаза, которая преобразует плазминоген в плазмин. В организме она деактивируется несколькими ингибиторами, включая PAI-1 — основной ингибитор uPA. Для подавления, PAI-1 должен присоединиться к uPA.

uPA является предиктором метастазирования опухоли, играет роль в ангиогенезе и подавляет апоптоз.